【人物与科研】中山大学鄢明/张学景课题组：芳烃的自由基C-H砜基化反应及其在生物活性分子和DNA编码分子中的应用

导语

光促进电子给受体复合物（electron donor-acceptor complex）自由基反应（简称EDA自由基反应）可以采用两种不能吸收可见光的原料，通过形成EDA复合物，在光的作用下发生自由基偶联反应。该类反应避免过渡金属光催化剂的参与，在药物的绿色构建上显示出极大的应用前景。中山大学鄢明/张学景课题组发展了一类高区域选择性的EDA自由基反应。采用噻嗯鎓盐与亚磺酸钠为原料，在光促进下，完成二芳基砜类化合物的构建。该反应还成功应用于药物分子的后期结构修饰和DNA编码化合物库的构建，展现出了良好的底物普适性及应用性。相关成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03077）上。

前沿科研成果

芳烃的自由基C-H砜基化反应及其在生物活性分子和DNA编码分子中的应用

光促进的EDA自由基反应可以采用两种没有可见光吸收的原料，通过形成EDA复合物、光促进电子转移、形成双自由基等过程，最终完成自由基的偶联反应。鉴于该类反应无需添加光催化剂、反应条件极为温和及新颖的双自由基偶联反应模式，近年来，该类反应引起人们的广泛关注。但两类原料需要电性上的匹配，这大大限制了该类反应的发生。因此，寻找合适的电子给受体，发展应用性更好的EDA自由基反应具有重要的研究意义。
2019年，Ritter课题组报道了噻嗯鎓盐选择性活化芳香烃C-H键的方法，并成功应用于药物的后期结构修饰中。与吡啶鎓盐类似，噻嗯鎓盐活化的芳香烃可能会是一种极好的电子受体，通过与电子给体形成EDA复合物后，在光作用下转电子并脱除一分子的噻嗯即可得到芳基自由基。而采用噻嗯鎓盐作为电子受体的EDA自由基反应尚未见报道。鉴于此，鄢明/张学景课题组采用噻嗯鎓盐与亚磺酸钠为原料，发展了一类光促进的EDA自由基反应，合成了一系列二芳基砜类化合物。鉴于其温和的反应条件和反应的高选择性，发展的EDA自由基反应还被用于生物活性化合物的后期结构修饰及DNA编码化合物库的构建上。

（来源：Organic Letters）

首先，作者以芳烃噻嗯鎓盐和芳烃亚磺酸钠为原料，对反应条件进行了筛选。在白光CFL的照射下，以碳酸铯为碱、DMSO为溶剂，反应以62%的收率得到了目标产物3a。采用365 nm光源，产物3a的收率可以提高到72%。
接着，作者研究该类反应的底物普适性。对多种芳烃噻嗯鎓盐的反应性的研究发现，各种取代的芳香烃均能给出中等至良好的反应收率。芳烃上有给电子取代基时，反应可以得到中等收率。卤素具有很好的耐受性，萘、噻吩、联苯以及二苯醚衍生的噻嗯鎓盐也可应用于该反应，反应得到中等产率。当向反应中同时引入给电子基和吸电子基时，收率有所提高。作者还合成了药物分子如吡丙醚、伊索克酸、氟比洛芬、联苯苄唑和吉非罗齐的噻嗯鎓盐，采用发展的EDA自由基反应高区域选择性地得到药物的砜基衍生物。发展的EDA自由基反应为药物的后期结构衍生提供了绿色、高选择性的构建方法。

（来源：Organic Letters）

作者还研究了亚磺酸钠类化合物的普适性。研究发现，不论是芳香环上含有吸电子取代基还是给电子取代基，反应均能得到预期产物。含有吸电子取代基的芳基亚磺酸钠具有更优异的反应活性。其中，对氟苯亚磺酸钠与噻嗯鎓盐反应可以以84%的收率得到预期产物。位阻效应对反应的影响不大，杂芳基亚磺酸钠也展现出了良好的适用性。

（来源：Organic Letters）

DNA编码化合物库技术是一种药物快速合成与筛选的工具，自问世以来就成为了各大制药公司争相研究的热点。发展更多类型的、能和DNA兼容的化学合成方法是该领域的重中之重。在前期研究的基础上（Org. Lett. 2021, 23, 7381-7385），作者认为发展的EDA自由基反应也可以应用于DNA编码化合物库的构建中。

采用RASS（固相可逆吸附）策略，作者对DNA编码化合物进行了EDA自由基反应研究。初步的条件筛选发现，小分子反应的最优反应条件同样也是适用于DNA编码分子的。底物拓展反应中，作者首先合成了三种DNA编码噻嗯鎓盐，研究其与不同亚磺酸钠的反应。研究发现，吸电子取代、给电子取代及杂环取代的芳基亚磺酸钠均能以中等至优秀的转化率得到DNA编码二芳基砜类化合物。作者还合成了氟比洛芬衍生的DNA编码噻嗯鎓盐，研究发现，该化合物在水相条件下（DMSO/H₂O的混合溶剂）可以获得更好的转化率。为进一步确证EDA自由基反应在DNA编码化合物库构建中的应用，作者还进行了DNA的qPCR、Sanger Sequencing实验，并完成了小的DNA编码化合物库的构建。

（来源：Organic Letters）

综上所述，鄢明/张学景课题组开发了一种光促进的EDA复合物介导的噻嗯鎓盐和亚磺酸钠的自由基反应，合成了一系列二芳基砜类化合物。该反应可以进一步应用到药物的后期结构修饰及DNA编码化合物库的构建中，具有极大的应用价值。

该研究成果近期发表在Org. Lett.上，文章的第一作者是中山大学硕士研究生张月，通讯作者为张学景副教授，上海药物所陆晓杰教授提供了技术指导并协助完成DNA编码化合物库的构建。

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鄢明教授/张学景副教授课题组简介

中山大学药学院手性分子与药物发现重点实验室鄢明教授/张学景副教授课题组长期致力于自由基反应、不对称合成、DNA编码化合物库构建反应研究及抗菌药物的设计、合成及筛选研究。课题组目前已经在国际知名学术期刊发表100余篇论文，包括Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.等。

通讯作者张学景副教授简介

张学景，博士，副教授，2009年于中山大学获得理学博士学位。2009－2011年在日本京都大学进行博士后研究（合作教授：Tamio Hayashi），2011年入选中山大学“百人计划” 。2018-2019年任美国Scripps研究所访问学者（合作教授：Phil Baran）。以第一作者或通讯（ 含共同）作者在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Chem. Commun., Org. Lett.等期刊发表50余篇论文。主要研究方向：光促进自由基反应研究；DNA编码化合物库的构建及筛选研究；不对称合成及其在手性药物合成中的应用。

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